Vincristine

Vincristine naturelle : l’or anticancéreux 

🔬 Origine et nature chimique

La vincristine, également connue sous le nom de leurocristine, est un alcaloïde dimerique bis-indolique.
Découverte dans les années 1950, la vincristine fait partie des célèbres alcaloïdes avec la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine, toutes issues d’un couplage d’un aspidospermane et d’un ibogane : un type rare d’alcaloïde binaire.

La concentration naturelle de vincristine dans la plante est faible : environ 3 g par tonne de matière végétale sèche, ce qui explique le coût élevé de l’extraction naturelle et l’intérêt pour des voies biotechnologiques et semi-synthétiques.

Vincristine  (Synonyms: Leurocristine; NSC-67574; 22-Oxovincaleukoblastine)

🧬 Propriétés pharmacologiques principales

🧫 Indications thérapeutiques validées

En général, la vincristine est utilisée par voie intraveineuse stricte en milieu hospitalier pour le traitement des cancers suivants :

• Leucémies aiguës lymphoblastiques

• Lymphomes non hodgkiniens et maladie de Hodgkin

• Sarcomes (rhabdomyosarcome, sarcome d’Ewing, ostéosarcome)

• Neuroblastome et néphroblastome

• Cancers du sein, du col utérin et du poumon

• Myélome multiple

Des dérivés semi-synthétiques de la vincristine ont été développés pour améliorer la tolérance :

• Vinblastine → Hodgkin, Kaposi, testicule

• Vindésine → leucémies chroniques résistantes

• Vinorelbine → cancer du sein et du poumon non à petites cellules (Arora & Menezes, 2020).

⚖️ Forme naturelle vs forme de synthèse chimique

La vincristine naturelle présente plusieurs avantages pharmacologiques et toxicologiques par rapport à la version synthétique ou semi-synthétique :

Les travaux récents soulignent que la forme naturelle contient des antioxydants et polyphénols qui limitent le stress oxydatif neuronal, responsable d’une grande partie de la neurotoxicité vincristine-induite (Malhotra et al., 2024).

De plus, des études montrent que la culture symbiotique avec champignons endophytes (Nigrospora zimmermanii, Alternaria sesami) permet d’obtenir une vincristine plus stable et moins toxique, en raison de modifications naturelles de la biosynthèse.

Mécanisme d’action pharmacologique

La vincristine agit comme un agent déstabilisant des microtubules (MDA).
Elle se fixe à la tubuline, empêchant l’assemblage normal des microtubules nécessaires à la mitose.
➡️ Cela conduit à un arrêt du cycle cellulaire en métaphase, empêchant la division et la prolifération des cellules tumorales (Arora & Menezes, 2020).

Les cibles de la vincristine comprennent :

• la tubuline cytoplasmique des cellules en division,

• les microtubules neuronaux (ce qui explique la neurotoxicité à forte dose),

• et les microtubules plaquettaires, impliqués dans certaines cytopénies.

Des études récentes ont aussi montré que la vincristine peut inhiber la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines et moduler la production de prostaglandines, renforçant son activité antitumorale globale (Vincristine Sulfate, 2020).

🔹 Vincristine et Vinblastine 

• Mécanisme : inhibent la polymérisation de la tubuline → blocage du fuseau mitotique → arrêt du cycle cellulaire en phase M.
• Effet : arrêt de la division des cellules leucémiques et lymphomateuses.
• Utilisation clinique : leucémies, lymphomes, sarcomes, testicules, neuroblastomes.
• Preuve clinique : traitement efficace des leucémies aiguës et lymphomes (Sauter et al., 1982); inhibent la prolifération de cellules CML (leucémie myéloïde chronique) via activation d’A20 et CYLD, deux gènes suppresseurs de NF-κB (Hoang et al., 2022).
• Remarque : ces deux alcaloïdes sont d’origine naturelle mais purifiés et standardisés en chimiothérapie.

Autres propriétés de l’extrait 

Cet extrait complet est utilisée pour ses effets :

• Antidiabétiques (réduction de la glycémie)

• Antihypertenseurs et vasodilatateurs

• Antimicrobiens et antioxydants

• Anticancéreux naturels (présence de plus de 130 alcaloïdes).

Molécules naturelles validées comme antinéoplasiques

La frontière entre “chimio” et “naturel” est artificielle : les meilleurs agents anticancéreux sont souvent des molécules naturelles puissantes, utilisées avec rigueur pharmacologique.

Des molécules naturelles ont démontré un pouvoir cytotoxique spécifique contre les cellules cancéreuses clonales, notamment hématologiques. Leur action détruit le clone tumoral, permettant ensuite la régénération naturelle de la moelle osseuse saine.
Elles sont même devenues les modèles de référence de la chimiothérapie moderne.

🔬 Pourquoi la médecine moderne les utilise toujours

Ces molécules naturelles sont la base même de nombreuses chimiothérapies actuelles, car :

• elles ciblent des mécanismes universels de division cellulaire (tubuline, topoisomérase, ARN polymérase) ;
• elles sont sélectives pour les cellules hautement prolifératives, comme les cellules cancéreuses ;
• elles ont permis d’obtenir des rémissions complètes dans des cancers où aucune thérapie physiologique n’aurait suffi.

Ces molécules naturelles ont une double propriété :

a) Effet cytotoxique ciblé

Ces composés sont capables de détruire les cellules cancéreuses clonales directement.
Cela veut dire qu’elles ont un pouvoir chimiothérapeutique en soi, indépendamment des “molécules de synthèse”.
C’est pour cela qu’on les appelle agents antinéoplasiques naturels.

🧠 Exemple :

• La vincristine et la vinblastine bloquent la division des cellules leucémiques → Ces molécules détruisent elles-mêmes le clone cancéreux.

b) Effet régénératif indirect

Une fois ces agents ayant éliminé le clone tumoral, la moelle osseuse peut alors :

• se vider des cellules cancéreuses,
• se reconstituer grâce à ses cellules souches saines restantes,
• retrouver une hématopoïèse normale.

Leur rôle dans la régénération est donc “indirect” :
elles ne stimulent pas activement la moelle saine, mais elles libèrent le terrain pour qu’elle se régénère naturellement.

En résumé 

⚖️ Pourquoi on parle d’action “indirecte”

On dit “indirect” pour marquer la différence de mécanisme :

• Les agents cytotoxiques (même naturels) ne nourrissent pas la moelle saine ;
• Ils suppriment la compétition pathologique (le clone tumoral), et le corps fait le reste.

Donc :

• La destruction du clone cancéreux → crée un espace biologique libre
• la moelle osseuse saine peut se régénérer
• la récupération est alors un effet secondaire mais bénéfique de l’action cytotoxique.

Ces molécules naturelles :

• détruisent directement les cellules cancéreuses clonales (action cytotoxique spécifique),
• et indirectement permettent à la moelle osseuse saine de se régénérer en libérant le microenvironnement médullaire.

Elles combinent donc un effet de purification (élimination du clone tumoral)
et une conséquence régénérative (retour à l’hématopoïèse normale),
sans pour autant être des “stimulants physiologiques” de la moelle.

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Les molécules naturelles bioactives, appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, ces substances agissent sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases (Gupta et al., 2021, Front. Pharmacol.).

Ces molécules naturelles ont démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines (Shanmugam et al., 2018, Pharmacol. Res.).

1. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Les molécules naturelles lipophiles comme les triterpénoïdes, sesquiterpènes et diterpénoïdes époxydiques possèdent un avantage pharmacocinétique majeur :
elles peuvent traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le cerveau des toxines : peut la traverser grâce à sa structure lipophile [(Chen et al., 2019, Front. Pharmacol.)]. Ce type de molécules lipophiles peuvent traverser la BHE et atteindre le tissu nerveux central. Elle a été détectée dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui implique un passage secondaire à travers la barrière rachidienne et méningée.
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par les diterpènes et triterpènes naturels.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro Caco-2 [(Liu et al., 2014, Phytomedicine)].
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses (Wang et al., 2020, Phytomedicine). Les triterpènes et diterpènes naturels présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (notamment la cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques,
• baisse du volume expiratoire forcé (VEMS), de la capacité vitale (CV) et de la diffusion du CO ou réduction de la diffusion alvéolo-capillaire (DLCO), traduisant une diminution de la capacité respiratoire
• pneumonite interstitielle aiguë suivie parfois d’une fibrose pulmonaire irreversible.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

1. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Les composés naturels (comme le triptolide), combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent que triptolide peut cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs. Par exemple, une revue note que “Triptolide is effective … in multidrug resistant cancer cells and some tumor stem cells”.

👉 Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Nos produits sont conçus uniquement pour un usage en recherche (Research Use Only – RUO) et ne doivent pas être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques chez les patients.

📚 Références scientifiques principales

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• Škubník J. et al. (2021) – Biology, 10(9) 🔗

• Arora R., Menezes R. (2020) – Vinca Alkaloid Toxicity 🔗

• Malhotra M. et al. (2024) – Int. J. Curr. Pharm. Res. 🔗

• Jadhav M.S. et al. (2023) – Int. J. Sci. Technol. Res. Archive

• Birat K. et al. (2022) – Metabolites 🔗

• Svoboda G.H. (1996) – The Role of the Alkaloids of Catharanthus roseus in Cancer Chemotherapy

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