Dihydromyricétine

Dihydromyricétine (DHM) : un flavonoïde naturel aux effets pharmacologiques remarquables

La dihydromyricétine (DHM), également appelée ampélopsine, est un flavonol naturel qui fait aujourd’hui l’objet d’un grand intérêt pour ses propriétés antioxydantes, antivirales, antitumorales et neuroprotectrices.

🔬 Inhibition enzymatique et activité antitumorale

Des études ont montré que la DHM inhibe fortement la dihydropyrimidinase, une enzyme impliquée dans le métabolisme des bases pyrimidiques, avec un IC₅₀ de 40–48 µM, surpassant la myricétine en puissance inhibitrice (Huang et al., 2015).
Cette inhibition pourrait jouer un rôle dans la régulation du cycle cellulaire et la détoxification de certains métabolites et xénobiotiques.

La DHM exerce aussi un effet antitumoral multiforme, inhibant la prolifération, l’invasion et la migration des cellules cancéreuses, tout en favorisant l’apoptose et l’autophagie. Elle agit notamment via la modulation des voies PI3K/Akt/mTOR, p53, NF-κB, et du stress du réticulum endoplasmique (Xia & Zhu, 2024), (Wu et al., 2022).

Dihydromyricétine (DHM) : mécanismes anticancéreux spécifiques selon les types de cancer

La DHM agit sur plusieurs types de cancers par des mécanismes multiples : induction de l’apoptose, inhibition de la prolifération, régulation de l’autophagie et suppression de la migration tumorale.

🧠 1. Cancer du sein

Dans les cellules mammaires cancéreuses humaines (notamment BT-549 et MCF-7), la DHM inhibe la voie mTOR et bloque la formation du complexe mTORC1/2, ce qui entraîne une activation de l’autophagie et une inhibition de la croissance tumorale.
Elle réduit la phosphorylation de p70S6K et 4E-BP1, empêchant la synthèse protéique nécessaire à la prolifération tumorale (Chang et al., 2014).
Effet principal : inhibition de la prolifération et de la migration, induction d’autophagie et d’apoptose dans les cancers mammaires hormono-indépendants.

2. Cancer du foie (hépatocarcinome et hépatoblastome)

La DHM a une activité antitumorale bien documentée contre le carcinome hépatocellulaire (HepG2, Hep3B) et le hépatoblastome :

• Elle induit l’apoptose via la régulation des protéines Bax/Bcl-2, Caspase-3/9 et la suppression du gène Notch1 (Lu et al., 2017).
• Elle inhibe la voie mTOR et ses régulateurs en amont (PI3K/Akt, ERK1/2, AMPK), ce qui bloque la croissance tumorale (Xia et al., 2014).
• Elle potentialise l’action du Nedaplatin, renforçant son effet cytotoxique tout en protégeant les cellules hépatiques normales via la voie p53/Bcl-2 (Jiang et al., 2015).
• Enfin, elle agit comme suppressseur tumoral dans le cancer hépatoblastique, en régulant la voie SOD1/ROS, augmentant la défense antioxydante et induisant l’apoptose (Guo et al., 2023).

Effet principal : induction d’apoptose mitochondriale et autophagie protectrice via Notch1, p53/Bcl-2 et mTOR.

3. Cancer du poumon

La DHM inhibe la croissance et la migration des cellules de cancer bronchique non à petites cellules par :

• une activation des caspases 3/9 et une inhibition du PI3K/Akt/mTOR,
• une synergie avec les agents chimiothérapeutiques classiques, augmentant la sensibilité à la doxorubicine et à l’oxaliplatine (Wu et al., 2022),
  (Xia & Zhu, 2024).

Effet principal : inhibition PI3K/Akt, réduction de l’angiogenèse et potentialisation des chimiothérapies.

4. Mélanome

La DHM induit une autophagie cytoprotectrice et une apoptose dans les cellules de mélanome humain via la voie ROS–NF-κB.
L’inhibition pharmacologique de cette autophagie augmente encore la mort cellulaire induite par la DHM, montrant son rôle dual (Zhou et al., 2017).
De plus, combinée à la myricitrine, la DHM exerce un effet synergique inhibiteur sur la prolifération des cellules de mélanome B16F10, via les voies TP53 et TNF (Zhao et al., 2022).

Effet principal : apoptose ROS-dépendante et inhibition de la mélanogenèse via TP53/TYR.

👄 5. Cancers ORL (carcinomes épidermoïdes tête et cou)

La DHM induit l’apoptose et l’autophagie par la voie ROS–STAT3.
L’inhibition de l’autophagie potentialise la mort cellulaire, suggérant un effet pro-apoptotique amplifié par blocage autophagique (Fan et al., 2016).

Effet principal : apoptose oxydative dépendante de STAT3, effet synergique avec inhibiteurs d’autophagie.

6. Cancers gynécologiques et reproducteurs

La DHM inhibe la migration et la prolifération des cellules d’ovaire et d’endomètre par la régulation du cycle cellulaire et l’inhibition de l’EMT (transition épithélio-mésenchymateuse).
Elle module la voie VEGFR2/PDGFRβ et JAK/STAT, limitant l’angiogenèse tumorale (Fayyaz et al., 2019).

Effet principal : antiangiogénique et anti-EMT, par modulation de VEGFR2 et mTOR.

⚖️ Synthèse comparative

Autres propriétés

1. Activation de l’autophagie via inhibition de la voie mTOR

La DHM induit l’autophagie dans plusieurs modèles cellulaires, notamment hépatiques et cancéreux, en inhibant directement l’activité du complexe mTORC1/2 et en régulant ses voies en amont (PI3K/Akt, AMPK, ERK1/2).
Cette activation de l’autophagie favorise la dégradation des protéines oxydées, limitant le stress cellulaire et les lésions tissulaires (Xia et al., 2014), (Liao et al., 2022), (Guo et al., 2019), (Wang et al., 2023).

Cette propriété rend la DHM particulièrement prometteuse dans la prévention du vieillissement cellulaire, de la fibrose et de la résistance tumorale.

2. Activité antivirale : inhibition du virus de la grippe

Sur le plan antiviral, la DHM inhibe la polymérase PB2 du virus de la grippe A, réduisant la réplication virale et la production d’ARN messager. Elle agit comme un compétiteur de la poche de liaison du coiffeur cap-binding et exerce aussi un effet anti-inflammatoire en inhibant la voie TLR3 (Tian et al., 2020).
Cette double action antivirale et anti-inflammatoire positionne la DHM comme une molécule candidate dans la lutte contre les infections respiratoires aiguës.

❤️ 3. Activité anti-inflammatoire et antioxydante

La DHM inhibe l’activation des macrophages M1 et réduit la production de TNF-α et IL-1β par la voie SIRT1/NF-κB (Yang et al., 2023).
Elle active en parallèle la voie Nrf2/Keap1, renforçant la défense antioxydante et la protection hépatique (Qiu et al., 2017),
(Wang et al., 2016).

5. DHM naturelle vs DHM de synthèse : une supériorité biologique claire

La forme naturelle de DHM possède une stéréochimie intacte et un environnement phytochimique synergique, qui optimisent son absorption et réduisent sa toxicité hépatique et rénale.
À l’inverse, les formes synthétiques peuvent présenter des effets secondaires liés à la modification structurale et à une biodisponibilité altérée.

Les formulations modernes, notamment les nanoparticules et liposomes à base de DHM naturelle, augmentent significativement la biodisponibilité sans toxicité accrue (Zhou et al., 2022), (Zhang et al., 2022).

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Les molécules naturelles bioactives (comme la Dihydromyricetine), appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, ces substances agissent sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases.

Ces molécules naturelles ont démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines.

2. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Ce type de molécule naturelle lipophile possède un avantage pharmacocinétique majeur :
elle peut traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) : protège le cerveau des toxines ; elle peut la traverser grâce à sa structure lipophile. Elle peut traverser la BHE et atteindre le tissu nerveux central.
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par ce type de molécules naturelles.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro.
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses. Elles présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les poumous, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques,
• baisse du volume expiratoire forcé (VEMS), de la capacité vitale (CV) et de la diffusion du CO ou réduction de la diffusion alvéolo-capillaire (DLCO), traduisant une diminution de la capacité respiratoire
• pneumonite interstitielle aiguë suivie parfois d’une fibrose pulmonaire irreversible.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

1. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Ces composés naturels (comme le DHM), combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent que le DHM peut cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs.

👉 Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Références principales (APA, hyperliées)

1. Huang, C.Y. et al. (2015). PLoS One, 10(5):e0127634.
2. Chang, H. et al. (2014). Carcinogenesis, 35(8):1847–1854.
3. Kou, X. et al. (2016). Oncotarget, 7(46):74484–74495.
4. Tian, Y.X. et al. (2020). Microbes and Infection, 22(8):361–370.
5. Xia, J. et al. (2014). Food and Chemical Toxicology, 66:7–13.
6. Wu, J. et al. (2022). Cancers, 14(14):3487.
7. Xia, T.Y. & Zhu, R. (2024). Biomedical Reports, 20(3):1769.
8. Zhou, X. et al. (2022). Frontiers in Pharmacology, 13:887263.
9. Zhang, R. et al. (2022). Drug Delivery, 29(1):3052–3070.
10. Gupta S. et al. (2021). Frontiers in Pharmacology, “Targeting cancer stem cells with natural products”.
11. Shanmugam MK. et al. (2018). Pharmacological Research, “Natural agents targeting cancer stem cells and key signaling pathways”.
12. Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer5, 275–284 (2005). https://doi.org/10.1038/nrc1590
13. Martin, J.D., Cabral, H., Stylianopoulos, T. et al.Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 17, 251–266 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0308-z
14. Dong E, Du H, Gardner L. An Interactive Web-Based Dashboard to Track COVID-19 in Real Time. Lancet Infect Dis (2020) 20:533–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1
15. Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al.Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
16. Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088
17. Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol17, 147–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
18. Jaskarndip Chahal, et al. (2019). Stem Cells Translational Medicine. Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183
19. Adetiloye et al., 2022, Clin Med Rev Case Rep
20. Henderson, Handbook of Long Term Care of the Childhood Cancer Survivor, 2015
21. Dhakal et al., 2015, Survivors of Childhood and Adolescent Cancer