Brevilin A

Brevilin A : un inhibiteur naturel de STAT3/JAK à fort potentiel antitumoral

🔬 Origine et nature chimique

Le Brevilin A est un sesquiterpène lactone naturel isolé de Centipeda minima (L.) A. Braun & Asch., utilisée depuis des siècles dans la pharmacopée chinoise.
Il s’agit d’une molécule lipophile active par voie orale, capable de traverser la membrane cellulaire et d’agir sur plusieurs voies de signalisation intracellulaire clés dans le cancer et les maladies inflammatoires chroniques (Chen et al., 2013, PLoS ONE).

🧬 Effets pharmacologiques documentés

🧫 Études in vivo

Les modèles murins de cancer nasopharyngé (CNE-2), colorectal et mammaire ont montré que :

• L’administration orale ou intrapéritonéale de Brevilin A (10–50 mg/kg/jour) réduit significativement la croissance tumorale.

• Contrairement à la chimiothérapie classique (ex. cisplatine), aucune perte de poids ni toxicité systémique n’est observée chez les animaux traités (Liu et al., 2019).

Mécanismes pharmacologiques

Le Brevilin A est un inhibiteur naturel du couple JAK/STAT3, une voie de signalisation impliquée dans la prolifération cellulaire, la résistance à l’apoptose, la migration tumorale et la survie des cellules cancéreuses.

1. Inhibition de STAT3 (IC₅₀ ≈ 10,6 μM)

   • Brevilin A bloque la phosphorylation de STAT3 sur la tyrosine 705 (Tyr705), empêchant sa translocation nucléaire et l’activation des gènes de survie comme Bcl-xL, MMP-2, VEGF et Cycline D1 (Khan et al., 2020, Journal of Cancer).

2. Inhibition directe de JAK2

   • Le Brevilin A se lie au domaine catalytique JH1 de la kinase JAK2, réduisant la phosphorylation des substrats en aval, notamment STAT1 et STAT3 (Chen et al., 2013).

3. Induction de l’apoptose et de l’autophagie

   • Le composé stimule la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), provoque une dysfonction mitochondriale, et déclenche la cascade caspase-3/caspase-9 et la formation d’autophagosomes (You et al., 2018, Biomedicine & Pharmacotherapy).

4. Blocage de la voie PI3K/AKT/mTOR

   • Brevilin A désactive les protéines clés de la voie PI3K/AKT, induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et la mort cellulaire programmée (Liu et al., 2019, Frontiers in Pharmacology).

Comparaison : Brevilin A naturel vs inhibiteurs de synthèse du JAK/STAT

Cette biodisponibilité contrôlée et la synergie naturelle des composants de Centipeda minima permettent une action anticancéreuse efficace sans toxicité majeure, contrairement aux inhibiteurs synthétiques qui présentent un risque hématologique et hépatique plus élevé (Yang et al., 2024, Curr. Pharmacol. Rep.).

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Les molécules naturelles bioactives (comme Brevilin A), appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, ces substances agissent sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases (Gupta et al., 2021, Front. Pharmacol.).

Ces molécules naturelles ont démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines (Shanmugam et al., 2018, Pharmacol. Res.).

2. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Les molécules naturelles lipophiles comme les triterpénoïdes, sesquiterpènes et diterpénoïdes époxydiques possèdent un avantage pharmacocinétique majeur :
elles peuvent traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) : protège le cerveau des toxines ; Brevilin A peut la traverser grâce à sa structure lipophile. Brevilin A et d’autres diterpènes lipophiles peuvent traverser la BHE et atteindre le tissu nerveux central. Brevilin A a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui implique un passage secondaire à travers la barrière rachidienne et méningée.
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par les diterpènes et triterpènes naturels.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles (comme Brevilin A) présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro.
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses (Wang et al., 2020, Phytomedicine). Les triterpènes et diterpènes naturels présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

5. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Les composés naturels (comme Brevilin A), combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent que Brevilin A peut cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs.

Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Nos produits sont conçus uniquement pour un usage en recherche (Research Use Only – RUO) et ne doivent pas être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques chez les patients.

📚 Références scientifiques clés

1. Chen X. et al., 2013 – PLoS ONE, “Brevilin A inhibits Janus kinase activity and blocks STAT3 signaling in cancer cells.”

2. Liu R. et al., 2019 – Front. Pharmacol., “Brevilin A induces apoptosis and cell cycle arrest in nasopharyngeal carcinoma.”

3. Khan M. et al., 2020 – J. Cancer, “Brevilin A induces ROS-dependent apoptosis and suppresses STAT3 activation.”

4. You P. et al., 2018 – Biomed. Pharmacother., “Brevilin A induces apoptosis and autophagy via PI3K/AKT/mTOR inhibition.”

5. Park Y.J. et al., 2021 – Bioorg. Med. Chem. Lett., “Anti-fibrotic effects of Brevilin A via STAT3 inhibition.”

6. Meng Y. et al., 2023 – Heliyon, “Brevilin A exerts anti-colorectal cancer effects and potently inhibits STAT3 signaling.”

7. Yang H. et al., 2024 – Current Pharmacology Reports, “Pharmacological activities of Brevilin A: a mini-review.”

8. Gupta S. et al. (2021). Frontiers in Pharmacology, “Targeting cancer stem cells with natural products”.
9. Shanmugam MK. et al. (2018). Pharmacological Research, “Natural agents targeting cancer stem cells and key signaling pathways”.
10. Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer5, 275–284 (2005). https://doi.org/10.1038/nrc1590
11. Martin, J.D., Cabral, H., Stylianopoulos, T. et al.Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 17, 251–266 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0308-z
12. Dong E, Du H, Gardner L. An Interactive Web-Based Dashboard to Track COVID-19 in Real Time. Lancet Infect Dis (2020) 20:533–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1
13. Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al.Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
14. Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088
15. Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol17, 147–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
16. Jaskarndip Chahal, et al. (2019). Stem Cells Translational Medicine. Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183