Eupatolide

Eupatorium cannabinum & Eupatolide : un duo naturel aux puissantes propriétés anticancéreuses

🔬 Origine et nature chimique

Eupatorium cannabinum L. renferme une grande diversité de métabolites secondaires : sesquiterpènes lactones (dont eupatolide), flavonoïdes, phénols, saponines et alcaloïdes pyrrolizidiniques (Al-Snafi, 2017). Parmi ces composés, l’eupatolide, un sesquiterpène lactone germacranolide, est reconnu pour ses propriétés cytotoxiques sélectives sur plusieurs lignées cancéreuses humaines (Lee et al., 1972).

Propriétés pharmacologiques d’Eupatolide

Cette molécule bioactive présente des effets cytotoxiques, antioxydants, immunomodulateurs et hépatoprotecteurs :

• Inhibition de la prolifération des lignées cancéreuses MCF-7 (sein), Caco-2 (colon), Jurkat (leucémie) (Abuali et al., 2021).
• Induction d’apoptose dose-dépendante par le composé eucannabinolide, un autre sesquiterpène lactone actif de cet extrait (Shahtaghi et al., 2018).
• Protection hépatique et inhibition de cytokines inflammatoires dans un modèle murin d’endotoxémie (Grigore et al., 2018, Turkish J. Biol.).

Les principaux constituants actifs comprennent l’eupatolide, l’eupatorin, la quercétine, la rutine et l’eupatiline, agissant en synergie dans les extraits naturels (Ionita et al., 2013).

⚖️ Eupatolide naturelle vs molécules de synthèse

L’eupatolide naturelle complète montre une toxicité cellulaire ciblée, sans effets délétères majeurs sur les cellules saines, contrairement à certaines formes de sesquiterpènes modifiés chimiquement.
Cette synergie naturelle entre flavonoïdes et lactones protège les tissus non tumoraux des dommages oxydatifs et améliore la tolérance clinique.

Mécanismes pharmacologiques de l’eupatolide

1. Inhibition de STAT3 et induction de l’apoptose

L’eupatolide bloque la signalisation STAT3, une voie clé dans la croissance tumorale et la résistance à l’apoptose.
Dans les cellules de cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), l’eupatolide :

• inhibe la phosphorylation de STAT3,
• diminue l’expression des gènes anti-apoptotiques (Bcl-2, Mcl-1, Survivin),
• et active les caspases responsables de la mort cellulaire (Ma et al., 2020, Environ. Toxicol. Pharmacol.).

L’eupatolide agit également en synergie avec la chimiothérapie (cisplatine, 5-FU), augmentant l’efficacité des traitements tout en réduisant la toxicité globale observée chez la souris.

2. Inhibition de NF-κB et suppression des métastases

Comme d’autres sesquiterpènes lactones d’Eupatorium, l’eupatolide inhibe la voie NF-κB, empêchant la transcription de gènes pro-inflammatoires et métastatiques (COX-2, MMP-2, MMP-9) (Woerdenbag et al., 1989).
Ce mécanisme confère à l’eupatolide un double effet antitumoral et anti-inflammatoire, limitant la progression et la dissémination des tumeurs solides.

3. Effet sur le cycle cellulaire et la prolifération

Des études in vitro ont confirmé que l’eupatolide induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, accompagné d’une fragmentation de l’ADN et d’une condensation nucléaire typiques de l’apoptose (Hładoń et al., 1975, Polish J. Pharmacol.).
L’activité cytotoxique est particulièrement marquée sur les cellules HeLa (cancer du col utérin) et KB (carcinome épidermoïde du larynx) avec des IC₅₀ entre 0,5 et 1,3 μg/mL, ce qui montre une puissance équivalente à celle de certaines anthracyclines.

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Ces molécules naturelles bioactives appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, ces substances agissent sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases (Gupta et al., 2021, Front. Pharmacol.).

Ces molécules naturelles ont démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines (Shanmugam et al., 2018, Pharmacol. Res.).

2. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Les molécules naturelles lipophiles comme les triterpénoïdes, sesquiterpènes et diterpénoïdes époxydiques possèdent un avantage pharmacocinétique majeur :
elles peuvent traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) : protège le cerveau des toxines ; cette molécule peut la traverser grâce à sa structure lipophile [(Chen et al., 2019, Front. Pharmacol.)]. Elles peuvent traverser la BHE et atteindre le tissu nerveux central. Elle a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui implique un passage secondaire à travers la barrière rachidienne et méningée.
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par les diterpènes et triterpènes naturels.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro Caco-2 [(Liu et al., 2014, Phytomedicine)].
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses (Wang et al., 2020, Phytomedicine). Les triterpènes et diterpènes naturels présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

5. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Ces composés naturels combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent ces molécules bioactives peuvent cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs.

👉 Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Nos produits sont conçus uniquement pour un usage en recherche (Research Use Only – RUO) et ne doivent pas être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques chez les patients.

📚 Références principales

1. (Lee et al., 1972) – J. Pharm. Sci.

2. (Ma et al., 2020) – Environ. Toxicol. Pharmacol.

3. (Abuali et al., 2021) – Res. J. Pharmacognosy

4. (Grigore et al., 2018) – Turkish J. Biol.

5. (Ionita et al., 2013) – Pharmacological Activity of E. cannabinum Extract

6. (Woerdenbag et al., 1989) – Biochem. Pharmacol.

7. (Al-Snafi, 2017) – Review of Pharmacological Effects of E. cannabinum

8. Woerdenbag HJ, Meijer C, Mulder NH, de Vries EG, Hendriks H, Malingré TM. Evaluation of the in vitro cytotoxicity of some sesquiterpene lactones on a human lung carcinoma cell line using the fast green dye exclusion assay. Planta Med. 1986 Apr;(2):112-4. PMID 3725930
9.  Ribeiro-Varandas E, Ressurreição F, Viegas W, Delgado M. Cytotoxicity of Eupatorium cannabinum L. ethanolic extract against colon cancer cells and interactions with Bisphenol A and Doxorubicin. BMC Complementary and Alternative Medicine 2014, 14:264 (24 July 2014)Abstract texte intégral
10. Gupta S. et al. (2021). Frontiers in Pharmacology, “Targeting cancer stem cells with natural products”.
11. Shanmugam MK. et al. (2018). Pharmacological Research, “Natural agents targeting cancer stem cells and key signaling pathways”.
12. Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer5, 275–284 (2005). https://doi.org/10.1038/nrc1590
13. Martin, J.D., Cabral, H., Stylianopoulos, T. et al.Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 17, 251–266 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0308-z
14. Dong E, Du H, Gardner L. An Interactive Web-Based Dashboard to Track COVID-19 in Real Time. Lancet Infect Dis (2020) 20:533–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1
15. Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al.Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
16. Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088
17. Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol17, 147–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
18. Jaskarndip Chahal, et al. (2019). Stem Cells Translational Medicine. Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183