Raddeanine A

Raddeanine A : un triterpénoïde naturel prometteur contre le cancer

🔬 Origine et nature chimique

La raddeanine A est un saponoside triterpénoïde oleanane isolé de Anemone raddeana Regel (Ranunculaceae), utilisée dans la pharmacopée asiatique pour traiter les tumeurs, les inflammations et les maladies hépatiques.
C’est la principale molécule bioactive de la saponine totale de cette plante, responsable de ses puissantes propriétés antitumorales et anti-angiogéniques (Naz et al., 2020, Molecules).

🧬Effets pharmacologiques documentés

⚖️ Raddeanine A naturelle vs dérivés ou analogues de synthèse

Ainsi, la forme naturelle de raddeanine A agit de manière plurimodale, combinant inhibition tumorale, anti-inflammation, anti-angiogenèse et autophagie régulée, tout en présentant une toxicité bien moindre que les analogues chimiques isolés.
Les études in vivo confirment une tolérance hépatique et hématologique élevée, même à fortes doses orales (100–200 mg/kg) (Zhang et al., 2020).

Mécanismes pharmacologiques anticancéreux

1. Induction du stress oxydatif (ROS) et activation de JNK

La raddeanine A (RA) augmente la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules cancéreuses.
Ce stress oxydatif active la voie de signalisation JNK (Jun N-terminal kinase), qui déclenche l’apoptose mitochondriale en favorisant :

• la libération du cytochrome c,
• l’activation des caspases-3, -8 et -9,
• et la clivage de la PARP, marqueur de la mort cellulaire programmée (Wang et al., 2019, Cancer Science).

2. Inhibition des voies NF-κB et STAT3

La raddeanine A inhibe la translocation nucléaire de NF-κB (p65), réduisant la transcription des gènes anti-apoptotiques (Bcl-2, Survivin) et des métalloprotéinases MMP-2/9 impliquées dans la métastase (Ma et al., 2018, Toxicology and Applied Pharmacology).
En parallèle, elle supprime la phosphorylation de STAT3, un facteur clé de survie cellulaire et d’immunorésistance tumorale (Li et al., 2021, Tissue & Cell).

3. Inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR

Des études récentes ont montré que la RA bloque la signalisation PI3K/AKT/mTOR, entraînant un arrêt du cycle cellulaire en G2/M et une autophagie apoptotique dans les cellules cancéreuses pulmonaires et gastriques (Xing et al., 2023, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.), (Teng et al., 2024, J. Tradit. Complement. Med.).

4. Effet anti-angiogénique

La RA inhibe la phosphorylation du récepteur VEGFR2 et de ses protéines en aval (FAK, Src, Akt), réduisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales et supprimant la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux (Guan et al., 2015, Phytomedicine).

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Les molécules naturelles bioactives (comme raddeanine A), appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, cette substance agit sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases (Gupta et al., 2021, Front. Pharmacol.).

Ce type de molécule naturelle bioactive a démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines (Shanmugam et al., 2018, Pharmacol. Res.).

1. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Les molécules naturelles lipophiles comme les triterpénoïdes, sesquiterpènes et diterpénoïdes époxydiques possèdent un avantage pharmacocinétique majeur :
elles peuvent traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) : protège le cerveau des toxines ; raddeanine A peut la traverser grâce à sa structure lipophile [(Chen et al., 2019, Front. Pharmacol.)]. Raddeanine A  peut traverser la BHE et atteindre le tissu nerveux central (Chen et al., 2019, Front. Pharmacol.). Cette molécule a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui implique un passage secondaire à travers la barrière rachidienne et méningée (Pan et al., 2021, J. Ethnopharmacol.).
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par les diterpènes et triterpènes naturels.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles (comme raddeanine A) présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro Caco-2 [(Liu et al., 2014, Phytomedicine)].
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses (Wang et al., 2020, Phytomedicine). Les triterpènes et diterpènes naturels présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

1. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Les composés naturels bioactifs (comme raddeanine A), combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent que raddeanine A peut cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs.

👉 Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Nos produits sont conçus uniquement pour un usage en recherche (Research Use Only – RUO) et ne doivent pas être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques chez les patients.

📚 Principales références scientifiques

1. Ma B. et al., Toxicology and Applied Pharmacology (2018) – RA agit via ROS/JNK et NF-κB dans l’ostéosarcome.

2. Wang Z. et al., Cancer Science (2019) – Activation de JNK/c-Jun et inhibition de STAT3.

3. Guan Y.-Y. et al., Phytomedicine (2015) – Inhibition de VEGFR2 et effet anti-angiogénique.

4. Li L. et al., Tissue & Cell (2021) – Inactivation de STAT3 dans le cancer du poumon.

5. Xing Y. et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2023) – Induction d’autophagie par blocage PI3K/AKT/mTOR.

6. Zhang D. et al., J. Ethnopharmacol. (2020) – Effets anti-cancer et faible toxicité des saponines totales.

7. Naz I. et al., Molecules (2020) – Revue systématique des propriétés pharmacologiques de RA.

8. Teng X. et al., J. Tradit. Complement. Med. (2024) – Sécurité et efficacité de RA dans le cancer gastrique in vivo.

9. Gupta S. et al. (2021). Frontiers in Pharmacology, “Targeting cancer stem cells with natural products”.
10. Shanmugam MK. et al. (2018). Pharmacological Research, “Natural agents targeting cancer stem cells and key signaling pathways”.
11. Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer5, 275–284 (2005). https://doi.org/10.1038/nrc1590
12. Martin, J.D., Cabral, H., Stylianopoulos, T. et al.Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 17, 251–266 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0308-z
13. Dong E, Du H, Gardner L. An Interactive Web-Based Dashboard to Track COVID-19 in Real Time. Lancet Infect Dis (2020) 20:533–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1
14. Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al.Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
15. Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088
16. Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol17, 147–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
17. Jaskarndip Chahal, et al. (2019). Stem Cells Translational Medicine. Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183