Tripchlorolide

Tripchlorolide : un neuroprotecteur et antitumoral naturel 

🔬 Origine et structure chimique

Le tripchlorolide (T4) est un diterpénoïde triepoxide lactone naturellement présent dans  certaines plantes.
Il s’agit d’un dérivé chloré du triptolide, la molécule active majeure de la plante, obtenue naturellement par biotransformation acide dans les tissus végétaux.
Ce composé présente un bon profil pharmacologique avec une toxicité réduite et une meilleure biodisponibilité cérébrale.

🧬 Applications pharmacologiques documentées

Mécanismes pharmacologiques du tripchlorolide

1. Effet antitumoral : induction d’apoptose et d’autophagie

Le tripchlorolide, comme son analogue triptolide, inhibe la prolifération tumorale par activation des voies apoptotiques et autophagiques.
Il agit via :

• la production de ROS (espèces réactives de l’oxygène),
• l’activation des caspases-3 et -9,
• et la suppression des voies PI3K/AKT/mTOR et NF-κB, connues pour favoriser la survie cellulaire (Zheng et al., 2023, Anti-Cancer Agents in Med. Chem.).

Ces mécanismes entraînent un arrêt du cycle cellulaire en G2/M et une mort sélective des cellules cancéreuses, sans altérer les cellules saines.
Des études sur des lignées tumorales humaines (carcinome épidermoïde, hépatome, glioblastome) ont confirmé une cytotoxicité dose-dépendante et une forte inhibition de la migration tumorale (Chen et al., 2018, Front. Pharmacol.).

🔹 Tripchlorolide 

• Mécanisme : inhibent la transcription via l’ARN polymérase II, bloquent NF-κB, et induisent une apoptose forte dans les cellules myéloïdes et lymphoïdes.
• Effet : inhibition sélective de cellules leucémiques, réduction de cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-α).
• Statut : en phase de recherche préclinique avancée et une efficacité démontrée in vitro sur leucémie myéloïde et lymphoblastique.

2. Propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires

Le tripchlorolide agit comme immunosuppresseur sélectif, réduisant la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines pro-inflammatoires, tout en maintenant l’immunité basale.
Cette propriété est exploitée dans le traitement des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde (Yao & Zhang, 1994).

⚖️ Forme naturelle vs dérivés de synthèse

Ces extraits complets contiennent d’autres molécules qui améliorent la tolérance globale et atténuent la toxicité du produit brut.

La frontière entre “chimio” et “naturel” est artificielle : les meilleurs agents anticancéreux sont souvent des molécules naturelles puissantes, utilisées avec rigueur pharmacologique.

Des molécules naturelles ont démontré un pouvoir cytotoxique spécifique contre les cellules cancéreuses clonales, notamment hématologiques. Leur action détruit le clone tumoral, permettant ensuite la régénération naturelle de la moelle osseuse saine.
Elles sont même devenues les modèles de référence de la chimiothérapie moderne.

🔬 Pourquoi la médecine moderne les utilise toujours

Ces molécules naturelles sont la base même de nombreuses chimiothérapies actuelles, car :

• elles ciblent des mécanismes universels de division cellulaire (tubuline, topoisomérase, ARN polymérase) ;
• elles sont sélectives pour les cellules hautement prolifératives, comme les cellules cancéreuses ;
• elles ont permis d’obtenir des rémissions complètes dans des cancers où aucune thérapie physiologique n’aurait suffi.

Ces molécules naturelles ont une double propriété :

a) Effet cytotoxique ciblé

Ces composés sont capables de détruire les cellules cancéreuses clonales directement.
Cela veut dire qu’elles ont un pouvoir chimiothérapeutique en soi, indépendamment des “molécules de synthèse”.
C’est pour cela qu’on les appelle agents antinéoplasiques naturels.

b) Effet régénératif indirect

Une fois ces agents ayant éliminé le clone tumoral, la moelle osseuse peut alors :

• se vider des cellules cancéreuses,
• se reconstituer grâce à ses cellules souches saines restantes,
• retrouver une hématopoïèse normale.

Leur rôle dans la régénération est donc “indirect” :
elles ne stimulent pas activement la moelle saine, mais elles libèrent le terrain pour qu’elle se régénère naturellement.

En résumé 

⚖️ 3. Pourquoi on parle d’action “indirecte”

On dit “indirect” pour marquer la différence de mécanisme :

• Les agents cytotoxiques (même naturels) ne nourrissent pas la moelle saine ;
• Ils suppriment la compétition pathologique (le clone tumoral), et le corps fait le reste.

Donc :

• La destruction du clone cancéreux → crée un espace biologique libre
• la moelle osseuse saine peut se régénérer
• la récupération est alors un effet secondaire mais bénéfique de l’action cytotoxique.

Ces molécules naturelles :

• détruisent directement les cellules cancéreuses clonales (action cytotoxique spécifique),
• et indirectement permettent à la moelle osseuse saine de se régénérer en libérant le microenvironnement médullaire.

Elles combinent donc un effet de purification (élimination du clone tumoral)
et une conséquence régénérative (retour à l’hématopoïèse normale),
sans pour autant être des “stimulants physiologiques” de la moelle.

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Les molécules naturelles bioactives (comme le tripchlorolide), appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, ces substances agissent sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases (Gupta et al., 2021, Front. Pharmacol.).

Ces molécules naturelles ont démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines (Shanmugam et al., 2018, Pharmacol. Res.).

2. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Les molécules naturelles lipophiles comme les triterpénoïdes, sesquiterpènes et diterpénoïdes époxydiques possèdent un avantage pharmacocinétique majeur :
elles peuvent traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) : protège le cerveau des toxines ; elle peut la traverser grâce à sa structure lipophile. En traversant la BHE, elle peut atteindre le tissu nerveux central. Elle a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui implique un passage secondaire à travers la barrière rachidienne et méningée.
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par les diterpènes et triterpènes naturels.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro Caco-2 [(Liu et al., 2014, Phytomedicine)].
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses (Wang et al., 2020, Phytomedicine). Les triterpènes et diterpènes naturels présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les poumons, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques,
• baisse du volume expiratoire forcé (VEMS), de la capacité vitale (CV) et de la diffusion du CO ou réduction de la diffusion alvéolo-capillaire (DLCO), traduisant une diminution de la capacité respiratoire
• pneumonite interstitielle aiguë suivie parfois d’une fibrose pulmonaire irreversible.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

5. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Ces composés naturels combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent que cette molécule peut cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs. .

👉 Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Nos produits sont conçus uniquement pour un usage en recherche (Research Use Only – RUO) et ne doivent pas être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques chez les patients.

📚 Références scientifiques principales

1. (Chen et al., 2018) – Frontiers in Pharmacology

2. (Wang et al., 2016) – Journal of Alternative and Complementary Medicine

3. (Zheng et al., 2023) – Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

4. (Zhang et al., 2024) – Pharmacological Research – Modern Chinese Medicine

5. (Xu et al., 2019) – China Journal of Chinese Materia Medica

6. Li FQ, et, al. Neurotrophic and neuroprotective effects of tripchlorolide, an extract of Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook F, on dopaminergic neurons. Exp Neurol. 2003 Jan;179(1):28-37.
7. Chen L, et, al. Tripchlorolide induces cell death in lung cancer cells by autophagy. Int J Oncol. 2012 Apr;40(4):1066-70.
8. Zeng Y, et, al. Tripchlorolide improves cognitive deficits by reducing amyloid β and upregulating synapse-related proteins in a transgenic model of Alzheimer’s Disease. J Neurochem. 2015 Apr;133(1):38-52. 
9. Gupta S. et al. (2021). Frontiers in Pharmacology, “Targeting cancer stem cells with natural products”.
10. Shanmugam MK. et al. (2018). Pharmacological Research, “Natural agents targeting cancer stem cells and key signaling pathways”.
11. Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer5, 275–284 (2005). https://doi.org/10.1038/nrc1590
12. Martin, J.D., Cabral, H., Stylianopoulos, T. et al.Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 17, 251–266 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0308-z
13. Dong E, Du H, Gardner L. An Interactive Web-Based Dashboard to Track COVID-19 in Real Time. Lancet Infect Dis (2020) 20:533–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1
14. Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al.Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
15. Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088
16. Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol17, 147–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
17. Jaskarndip Chahal, et al. (2019). Stem Cells Translational Medicine. Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183
18. Adetiloye et al., 2022, Clin Med Rev Case Rep
19. Henderson, Handbook of Long Term Care of the Childhood Cancer Survivor, 2015
20. Dhakal et al., 2015, Survivors of Childhood and Adolescent Cancer