Tripchlorolide

Tripchlorolide : un neuroprotecteur et antitumoral naturel 

🔬 Origine et structure chimique

Le tripchlorolide (T4) est un diterpénoïde triepoxide lactone naturellement présent dans  Tripterygium wilfordii Hook F (TWHF).
Il s’agit d’un dérivé chloré du triptolide, la molécule active majeure de la plante, obtenue naturellement par biotransformation acide dans les tissus végétaux (Li et al., 2006).
Ce composé présente un bon profil pharmacologique avec une toxicité réduite et une meilleure biodisponibilité cérébrale.

🧬 Applications pharmacologiques documentées

Mécanismes pharmacologiques du tripchlorolide

1. Effet antitumoral : induction d’apoptose et d’autophagie

Le tripchlorolide, comme son analogue triptolide, inhibe la prolifération tumorale par activation des voies apoptotiques et autophagiques.
Il agit via :

• la production de ROS (espèces réactives de l’oxygène),
• l’activation des caspases-3 et -9,
• et la suppression des voies PI3K/AKT/mTOR et NF-κB, connues pour favoriser la survie cellulaire (Zheng et al., 2023, Anti-Cancer Agents in Med. Chem.).

Ces mécanismes entraînent un arrêt du cycle cellulaire en G2/M et une mort sélective des cellules cancéreuses, sans altérer les cellules saines.
Des études sur des lignées tumorales humaines (carcinome épidermoïde, hépatome, glioblastome) ont confirmé une cytotoxicité dose-dépendante et une forte inhibition de la migration tumorale (Chen et al., 2018, Front. Pharmacol.).

2. Effet neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson : modulation de l’inflammation et de la neurogenèse

Les études sur Tripterygium wilfordii montrent que le tripchlorolide exerce des effets neurotrophiques puissants, notamment sur les neurones dopaminergiques et hippocampiques.
Il :

• stimule la production du BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor),
• inhibe la microglie activée, réduisant la libération de TNF-α, IL-6 et NO,
• et atténue le stress oxydatif et la surcharge calcique neuronale (Li et al., 2003, Experimental Neurology).

Chez le rat, une administration chronique de tripchlorolide (0,5–1 µg/kg) a permis :

• une augmentation de 50 à 67 % de la survie neuronale dans la substance noire,
• une préservation des niveaux de dopamine striatale,
• et une réduction significative des symptômes moteurs liés à la maladie de Parkinson.

3. Effets sur la maladie d’Alzheimer

Le tripchlorolide améliore les troubles cognitifs et les anomalies synaptiques observés dans la maladie d’Alzheimer.
Dans un modèle murin 5xFAD (porteur de mutations APP et PS1 humaines), l’administration de T4 (5–25 µg/kg) pendant 60 jours a entraîné :

• une réduction des dépôts amyloïdes cérébraux,
• une baisse de l’activité de la β-sécrétase (BACE1),
• une augmentation de la plasticité synaptique (synaptophysine, PSD-95),
• et une activation de la voie PI3K-Akt-mTOR, essentielle à la mémoire (Zeng et al., 2015, J. Neurochem.).

Ces résultats confirment un effet neuroprotecteur et pro-cognitif durable, positionnant le tripchlorolide comme candidat thérapeutique naturel contre Alzheimer.

4. Propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires

Le tripchlorolide agit comme immunosuppresseur sélectif, réduisant la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines pro-inflammatoires, tout en maintenant l’immunité basale.
Cette propriété est exploitée dans le traitement des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde (Yao & Zhang, 1994).

⚖️ Forme naturelle vs dérivés de synthèse

Les extraits complets de T. wilfordii contiennent d’autres molécules qui améliorent la tolérance globale et atténuent la toxicité du produit brut (Zhang et al., 2024, Pharmacological Research: Modern Chinese Medicine).

Les molécules naturelles multitarget : une nouvelle génération de traitements anticancéreux capables de franchir plusieurs barrières biologiques

🔬 1. Une révolution pharmacologique : les molécules naturelles pénétrantes et régulatrices des cellules souches tumorales

Les molécules naturelles bioactives (comme le tripchlorolide), appartiennent à une nouvelle génération de composés dits multicibles.
Contrairement aux médicaments de synthèse conçus pour agir sur une seule cible moléculaire, ces substances agissent sur plusieurs voies de signalisation simultanément :

• elles inhibent la prolifération des cellules cancéreuses,
• modulent la plasticité métabolique,
• ciblent plusieurs voies oncogéniques et métaboliques (NF-κB, STAT3, PI3K/AKT, MDM2/p53, autophagie, ferroptose).
• et éradiquent les cellules souches tumorales (CSC) responsables des rechutes et métastases (Gupta et al., 2021, Front. Pharmacol.).

Ces molécules naturelles ont démontré la capacité unique de désactiver les signaux de maintenance des CSC, notamment les voies Wnt/β-caténine, Notch, Hedgehog, et STAT3, tout en préservant les cellules saines (Shanmugam et al., 2018, Pharmacol. Res.).

2. Une biodistribution exceptionnelle : franchissement des barrières biologiques

Les molécules naturelles lipophiles comme les triterpénoïdes, sesquiterpènes et diterpénoïdes époxydiques possèdent un avantage pharmacocinétique majeur :
elles peuvent traverser de multiples barrières physiologiques qui bloquent habituellement la plupart des chimiothérapies.

🔹 Les principales barrières biologiques franchies :

1. Barrière hémato-encéphalique (BHE) : protège le cerveau des toxines ; elle peut la traverser grâce à sa structure lipophile. En traversant la BHE, elle peut atteindre le tissu nerveux central. Elle a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui implique un passage secondaire à travers la barrière rachidienne et méningée.
2. Barrière hémato-méningée : empêche la diffusion de molécules hydrophiles vers le système nerveux central ; franchie par les diterpènes et triterpènes naturels.
3. Barrière hémato-testiculaire : très imperméable aux agents de chimiothérapie, mais perméable aux molécules végétales à faible poids moléculaire.
4. Barrière intestinale : franchie via diffusion passive et transporteurs organiques. Les molécules naturelles lipophiles présentent une absorption intestinale passive confirmée par tests in vitro Caco-2 [(Liu et al., 2014, Phytomedicine)].
5. Le passage est favorisé par leur faible poids moléculaire (<400 Da) et leur lipophilie élevée (logP > 2).
6. Barrière placentaire : traversée de manière contrôlée par certains composés naturels, sans effet tératogène observé à dose thérapeutique.
7. Barrière tumorale microvasculaire : grâce à leur faible taille et leur lipophilie, ces molécules pénètrent profondément dans la niche tumorale hypoxique où résident les cellules souches cancéreuses (Wang et al., 2020, Phytomedicine). Les triterpènes et diterpènes naturels présentent une excellente diffusion intratumorale, supérieure à celle des molécules hydrophiles comme la doxorubicine, notamment dans les zones hypoxiques et riches en cellules souches cancéreuses.

➡️ Résultat : ces composés atteignent les cellules souches tumorales dans les tissus où la chimiothérapie échoue totalement à pénétrer.

💊 3. Chimiothérapie : limites structurelles et toxicité systémique

La chimiothérapie conventionnelle repose sur des agents cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, vincristine de synthèse…) qui détruisent toutes les cellules à division rapide, sans distinction entre cellules cancéreuses et saines.
Ces molécules hydrosolubles sont incapables de franchir les barrières biologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière testiculaire, et leur accumulation dans le foie, les reins et la moelle osseuse entraîne :

• myélosuppression,
• hépatotoxicité,
• cardiotoxicité,
• neuropathies périphériques.

De plus, elles ne détruisent pas les cellules souches tumorales, ce qui conduit à des rechutes fréquentes et à une résistance thérapeutique accrue (Dean et al., 2005, Nat. Rev. Cancer).

🧠 4. L’immunothérapie et ses limites économiques et biologiques

L’immunothérapie (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de checkpoints, CAR-T cells) a marqué un tournant dans l’oncologie moderne.
Cependant, malgré des succès dans certaines hémopathies, son efficacité est très variable selon le type de cancer.

❗ Limites cliniques documentées :

• L’immunothérapie échoue dans de nombreuses tumeurs solides, notamment celles du sein, du pancréas, du cerveau, du foie et des os, en raison du microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur et de la faible infiltration lymphocytaire [(Martinez & Melero, 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.); (Corre et al., 2021, Front. Immunol.); (Sangro et al., 2021, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.)]. La littérature confirme très clairement que le foie et les os sont parmi les tissus les plus immunosuppressifs et réfractaires à l’immunothérapie, pour de nombreuses raisons biologiques.
• Toxicité sévère : orage cytokinique, colites auto-immunes, myocardites, encéphalites.
• Coût prohibitif : de 75 000 € à plus de 300 000 € par traitement, ce qui la rend inaccessible dans la majorité des cas [(Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol.)].
• CAR-T cells inefficaces contre la plupart des tumeurs solides à cause de la mauvaise infiltration tumorale et de la perte d’antigènes cibles (Rafiq et al., 2020, Nat. Rev. Clin. Oncol.).

5. Les cellules souches mésenchymateuses : promesse encore expérimentale

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) représentent une piste innovante pour cibler la niche tumorale, mais elles :

• demeurent en phase expérimentale préclinique,
• présentent un risque de transformation maligne,
• et impliquent un coût de production supérieur à 100 000 € par patient [(Naji et al., 2019, Stem Cells Transl. Med.)].

Leur utilisation clinique généralisée n’est donc pas encore réaliste.

6. Les molécules naturelles : une voie sûre, efficace et abordable

Ces composés naturels combinent plusieurs atouts majeurs :

• multiciblage des voies oncogéniques,
• capacité à franchir la majorité des barrières biologiques,
• sélectivité élevée pour les cellules tumorales et les CSC,
• faible toxicité systémique,
• biodisponibilité orale,
• et coût de production très faible par rapport à l’immunothérapie.

Certaines études montrent que cette molécule peut cibler ce qui sont considérés comme « cellules souches tumorales » (CSC, cancer stem cells) ou des populations résistantes dans les tumeurs. .

👉 Ces molécules agissent comme des “smart drugs” naturelles, capables de rééduquer les cellules cancéreuses et restaurer l’homéostasie cellulaire, sans détruire les tissus sains.

Leur extraction fiable, leur profil de sécurité excellent et leur polyvalence pharmacologique font d’elles les candidates idéales pour la prochaine génération de traitements anticancéreux naturels.

Nos produits sont conçus uniquement pour un usage en recherche (Research Use Only – RUO) et ne doivent pas être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques chez les patients.

📚 Références scientifiques principales

1. (Li et al., 2003) – Experimental Neurology

2. (Zeng et al., 2015) – Journal of Neurochemistry

3. (Chen et al., 2018) – Frontiers in Pharmacology

4. (Wang et al., 2016) – Journal of Alternative and Complementary Medicine

5. (Zheng et al., 2023) – Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

6. (Zhang et al., 2024) – Pharmacological Research – Modern Chinese Medicine

7. (Xu et al., 2019) – China Journal of Chinese Materia Medica

8. Li FQ, et, al. Neurotrophic and neuroprotective effects of tripchlorolide, an extract of Chinese herb Tripterygium wilfordii Hook F, on dopaminergic neurons. Exp Neurol. 2003 Jan;179(1):28-37.
9. Chen L, et, al. Tripchlorolide induces cell death in lung cancer cells by autophagy. Int J Oncol. 2012 Apr;40(4):1066-70.
10. Zeng Y, et, al. Tripchlorolide improves cognitive deficits by reducing amyloid β and upregulating synapse-related proteins in a transgenic model of Alzheimer’s Disease. J Neurochem. 2015 Apr;133(1):38-52. 
11. Gupta S. et al. (2021). Frontiers in Pharmacology, “Targeting cancer stem cells with natural products”.
12. Shanmugam MK. et al. (2018). Pharmacological Research, “Natural agents targeting cancer stem cells and key signaling pathways”.
13. Dean, M., Fojo, T. & Bates, S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer5, 275–284 (2005). https://doi.org/10.1038/nrc1590
14. Martin, J.D., Cabral, H., Stylianopoulos, T. et al.Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 17, 251–266 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0308-z
15. Dong E, Du H, Gardner L. An Interactive Web-Based Dashboard to Track COVID-19 in Real Time. Lancet Infect Dis (2020) 20:533–4. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1
16. Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. et al.Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00438-0
17. Leach et al., 2021, J. Clin. Oncol. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02088
18. Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol17, 147–167 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
19. Jaskarndip Chahal, et al. (2019). Stem Cells Translational Medicine. Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Osteoarthritis Results in Overall Improvement in Pain and Symptoms and Reduces Synovial Inflammation. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0183